Nature子刊：生信分析揭示吸血蝙蝠为什么能以血液作为唯一营养来源

吸血蝙蝠是哺乳动物中特有的吸血种类。它们分布在美洲中部和南部，在天黑之后才开始活动，每晚定时吸食动物的血液，不同种类的吸血蝙蝠吸血对象也有所不同。

哥本哈根大学的研究人员分析了常见吸血蝙蝠（Desmodus rotundus）及其肠道微生物的基因组，以研究蝙蝠复杂饮食适应性的演变还有了解吸血蝙蝠如何在以血液为基础的饮食中成长，该饮食来源富含蛋白质但缺乏维生素和维生素、碳水化合物，适应特殊饮食通常需要在基因组和微生物组水平上进行改进，相关研究以“Hologenomic adaptations underlying the evolution of sanguivory in the common vampire bat”为题发表在《Nature Ecology and Evolution》（IF=11.0）上。文章除了测序之外没有做其他实验，其生信分析的方法与角度有很大的借鉴意义。

图1 吸血蝙蝠中嗜血性适应进化的全基因组研究

同日，Nature正刊对这篇论文进行了报道。

图2 吸血鬼蝙蝠的嗜血奥秘（https://www.nature.com/articles/d41586-018-02228-2）

图3 吸血蝙蝠（图片来源：Nature）

作者组装了其高质量的参考基因组（N50 = 26.9 Mb）和肠道基因组，并将其与食虫、食肉和肉食蝙蝠进行了比较。在这项研究中，作者探索了普通吸血蝙蝠的核基因组和肠道微生物组对其适应专性血吸食性的贡献。作者的分析凸显了对宿主和微生物群进行整体研究的价值，有利于破译蝙蝠饮食生活方式的适应性。

蝙蝠（翼手目）具有多种饮食喜好，但仅有的三种专性嗜血。血液是具有挑战性的饮食来源，因为它由〜78％的液相和由〜93％的蛋白质和仅〜1％的碳水化合物组成，提供的维生素水平非常低，还可能包含血液传播的病原体。吸血蝙蝠已经进化出许多关键的生理适应方式，包括形态学特化（例如翅膀爪状指尖、尖锐的门齿和犬齿的颅面变化）、红外感应能力（用于识别猎物中易接近的血管）以及肾脏适应饮食中高蛋白的适应（例如高肾小球滤过率和有效尿素排泄）。此外由于暴露于血源性病原体的高风险，吸血蝙蝠的另一个重要特征是其特殊的免疫系统。作者还比较13个常见吸血蝙蝠样品的肠道微生物群，发现吸血蝙蝠微生物组分类学组成与食虫和食肉蝙蝠相比更为相似。

图4 比较基因组分析（图片来源：Nat Ecol Evol.）

遗传重复元件

重复元件可以促进基因组进化，作者首先将普通吸血蝙蝠基因组中的转座因子（TEs）与非嗜血蝙蝠的基因组进行了比较。作者在普通吸血蝙蝠基因组中发现了MULE-MuDR转座子的拷贝数比其他蝙蝠基因组高1.6到2.26倍。MULE-MuDR的高致突变能力在某些植物的进化中已被证明发挥了关键作用。此外，TE通常可能会导致基因组内的结构或功能变化，并改变其插入的基因的表观遗传调控。作者发现常见吸血蝙蝠TEs（尤其是MULE-MuDR元件），位于富集了与嗜血相关功能（例如抗原加工和呈递，对病毒、脂质的防御反应代谢和维生素代谢）的基因组区域内。

基因组进化分析

吸血蝙蝠丢失了甜味基因并减少苦味基因，这些基因的功能可能与血腥味屏蔽有关，因为甜味和苦味受体基因会影响体内的葡萄糖稳态。有趣的是，作者发现吸血蝙蝠苦味受体TAS2R3经历了偶发的阳性选择。此外，直接调节TRPV1 32产物的PRKD1基因被正向选择，并表现出物种特异性，TRPV1的神经节特异性拼接是吸血蝙蝠红外感应能力的基础。

图5 吸血蝙蝠克服了饮食上的挑战（图片来源：Nat Ecol Evol.）

血液作为营养来源

血液粘度和随后的凝结是血液摄入和消化的挑战。除了在唾液中开发有效的抗凝剂之外，吸血蝙蝠还以各种方式解决了这一挑战。例如参与胃肠道上皮的化生反应的REG4处于持续的正向选择中，这可能对抗凝肝素的结合产生功能性影响。

此外，常见吸血蝙蝠微生物功能核心中富集了降解参与血液凝固的多糖如硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素途径的基因。作者还发现了吸血蝙蝠体内微生物富集了L-天冬酰胺酶基因，这会降低凝血因子的蛋白合成。

图6 吸血蝙蝠在基因组和肠道微生物组在适应嗜血方面均具有直接作用（图片来源：Nat Ecol Evol.）

营养素利用率低

专性嗜血蝙蝠需要适应一些营养素如必需氨基酸和维生素B复合物处于非常低的水平以及一些成分如盐处于非常高的水平。作者发现基因LAMTOR5在吸血蝙蝠基因组中处于阳性选择，该基因参与对营养饥饿反应，表明吸血蝙蝠的新陈代谢适应了血液中低营养素的含量。同样，在吸血蝙蝠微生物核心基因中富集与能量和碳水化合物代谢有关的功能，例如对低养分利用相关的RelA / SpoT家族蛋白和五磷酸鸟苷的响应蛋白，而参与反向克雷布斯循环的基因在吸血蝙蝠微生物核心中富集，某些细菌利用它来从一氧化碳中通过加氢产生碳化合物，这种代谢途径的存在表明嗜血导致肠道环境条件下特定微生物的生长。

普通吸血蝙蝠基因组中涉及维生素B5代谢的PDZD11基因在普通吸血蝙蝠基因组中相对于其他受检蝙蝠进化得更快。作者进一步假设微生物组还通过提供必要的营养素来应对低营养挑战。例如，与其他蝙蝠微生物组相比，吸血蝙蝠肠道微生物组富集与辅因子和维生素（例如类胡萝卜素）的生物合成相关的酶。此外，丁酸是哺乳动物结肠内衬细菌发酵产生的细胞重要营养，参与丁酸代谢的酶也富集于吸血蝙蝠肠微生物组。

脂质和葡萄糖同化

除了维生素和其他营养素外，血液中还不易获得脂质和葡萄糖，而且吸血蝙蝠储存能量储备的能力降低。基因FFAR1在葡萄糖体内稳态中起重要作用，它在普通吸血蝙蝠中的进化比其他蝙蝠更快，并包含潜在功能氨基酸替换，影响其结合能力，这可以使吸血蝙蝠更好地利用可用的葡萄糖。吸血蝙蝠肠道微生物组还展示了独特的解决方案。在主成分分析（PCA）中，比较了不同蝙蝠的肠道微生物群，发现了碳水化合物和聚糖代谢功能谱的差异可以将吸血蝙蝠肠道微生物组谱与非食血蝙蝠分开，普通吸血蝙蝠中存在微生物甘油激酶基因的富集，其在三酰基甘油的形成和脂肪存储中起关键作用，而缺乏这种基因会引起诸如低血糖和嗜睡的症状。

免疫

吸血蝙蝠过着血腥的生活方式，有直接接触猎物的血源性病原体的风险。观察到某些吸血蝙蝠肠道微生物组中存在具有致病性的细菌种类超过280种。例如，与其他蝙蝠相比，吸血鬼蝙蝠中最丰富的致病性细菌属是来自疏螺旋体和巴尔通体，这些细菌是通过食肉无脊椎动物身上的跳蚤、蚊子和虱子传播的。对全基因组的分析能够确定更多与免疫相关的元素，例如对病毒和抗原加工及呈递的防御反应。作者鉴定出了被正向选择的抗菌基因RNASE7含有可能增加其杀菌能力的氨基酸替换。此外，与非食肉蝙蝠的肠道菌群相比，普通吸血蝙蝠的肠道菌群中含有大量潜在的保护性细菌，例如Amycolatopsis，该细菌已被证明可产生抗噬菌体的化合物。此外普通吸血蝙蝠中的内源逆转录病毒成分（ERV）的多样性与其他蝙蝠物种相比非常低。

铁同化

铁的浓度代表了对血液作为营养来源的重大挑战。尽管血液中游离铁离子的浓度不高，但是在血液消化过程中的溶血会释放高水平的铁，如果过量吸收则会破坏肝脏、心脏等器官的正常功能。作为对策，吸血蝙蝠基因组的储铁蛋白铁蛋白（FTL，FTH1）基因家族发生了扩展。此外，肠道微生物铁存储蛋白铁蛋白基因也显著富集。

氮废物和血压

血液中高水平的蛋白丰度及其快速摄入可能导致含氮废物（主要是尿素）的积聚，进而导致肾脏疾病（例如高血压和尿潴留），而血液中丰富盐分又带来了渗透和血压方面的挑战。基因组水平上，与摄入氮素过量的其他蝙蝠相比，普通吸血蝙蝠基因的进化速率更高。肠道微生物组似乎也帮助解决这一挑战，参与氨基酸代谢的基因拷贝数的PCA可以区分单个吸虫蝙蝠中的普通吸血蝙蝠与其他已分析的蝙蝠物种，表明其具有特殊的微生物氨基酸代谢能力。此外，参与尿素降解的常见吸血蝙蝠微生物基因脲酶亚基α（ureA）也存在富集现象。

结语

吸血蝙蝠通过其基因组与肠道微生物组之间的密切关系已适应了血液作为营养来源。研究小组发现，蝙蝠已经进化出适应能力以应对血液营养不足的问题，例如帮助动物最大限度利用任何可利用的碳水化合物的基因。蝙蝠的肠道细菌还拥有特殊的基因，可以帮助动物从其嗜血饮食中代谢尿素和其他氮基废物。蝙蝠的肠道微生物也可能会提高其抵抗血源性病原体的能力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41559-018-0476-8

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